解密天書！ 50萬基因突變數據庫助攻遺傳疾病新療法

破解遺傳疾病之謎，創基因突變資料庫揭示50萬種蛋白質異常機制；示意圖。（圖取自freepik）

〔編譯陳成良／綜合報導〕據《生活科學》（LiveScience）網站報導，1組跨國研究團隊首度建立涵蓋50萬種基因突變的超大型資料庫，解析了這些DNA（去氧核醣核酸）序列上的微小錯誤，如何導致人體蛋白質功能異常，進而引發各種遺傳疾病。此一重大進展，為未來的精準醫療開闢了嶄新道路。此突破性研究成果已於今年1月發表於國際頂尖期刊《自然》（Nature）。

人體內精密的生理機制，如思考、呼吸、消化等，均仰賴各種蛋白質的正常運作。基因就像是「蛋白質製造說明書」，詳載每1個蛋白質的製造步驟。然而，一旦說明書出現錯漏（基因突變），就可能導致蛋白質製造過程出錯，進而引發各種遺傳疾病。這項研究之所以重要，在於它有系統地揭示了不同基因突變，如何導致蛋白質異常，為開發更有效的治療方案奠定堅實的基礎。

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人體基因組（genome）中，至少有2萬種蛋白質的製造指令。蛋白質由胺基酸（amino acid）單元依序組成。當DNA發生「錯義突變（missense mutation）」時，特定位置的胺基酸被錯誤替換，影響蛋白質結構與功能。目前已知，近5000種人類蛋白質的此類突變與亨丁頓舞蹈症（Huntington's disease）和囊狀纖維化症（cystic fibrosis）等遺傳疾病相關。

西班牙基因體調控中心（Centre for Genomic Regulation）首席研究員貝爾川（Antoni Beltran）強調：「研發精準治療方案前，必須了解基因突變如何影響蛋白質功能，就像不同故障需要不同修復方法。」

研究團隊利用基因編輯技術，有系統地製造出帶有特定基因突變的蛋白質，並放入酵母細胞中觀察其結構和功能變化，藉此建立詳盡的「蛋白質故障手冊」—涵蓋50萬種基因突變資訊的資料庫。他們發現，621種已知致病基因突變中，6成會造成蛋白質結構不穩定。蛋白質結構如同摺紙，需依特定方式摺疊才能正常運作，結構不穩定易導致摺疊錯誤或變形，造成細胞功能異常。

以遺傳性白內障（cataracts）為例，負責維持水晶體透明的β-晶狀體蛋白（beta-crystallin proteins）突變，72%會導致結構不穩，使蛋白聚集形成混濁，影響視力。罕見疾病雷特氏症（Rett syndrome）的某些基因突變，則會導致特定蛋白質無法與DNA正確結合，干擾大腦基因調控。

此資料庫名為「功能域組」（domainome），目前僅涵蓋2.5%的已知人類蛋白質。未來，研究團隊將持續擴充資料庫，並驗證這些在蛋白質片段的發現是否適用於完整蛋白質。此突破性研究為遺傳疾病的精準治療帶來新希望，未來可望根據此資料庫，開發更精準的個人化治療方案。

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