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中研院揭生育相關蛋白關鍵機制 登國際期刊

2021-01-19 14:42

中研院院士蔡明道(右三)、副研究員何孟樵(右二)和台大教授冀宏源(右四)團隊解開DMC1蛋白關鍵機制。(中研院提供)

〔記者簡惠茹/台北報導〕中研院研究團隊解開與生育相關的DMC1蛋白關鍵作用機制,在精子和卵子形成過程協助不完美DNA配對並完成互換,研究團隊發現3個胺基酸起了決定性作用,對未來進一步研究不孕症和唐氏症都有幫助。

中研院院士、生物化學研究所客座講座蔡明道、副研究員何孟樵,與台灣大學生化科學所教授冀宏源及化學系教授李弘文研究團隊透過冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)技術發現,與生育相關的DMC1蛋白具有獨特的結構可容許不完美的DNA序列配對,成功以分子結構闡述酵素如何調控DNA達到完美互換的關鍵機制,解釋基因為什麼不會百分之百遺傳,研究成果於本月14日發表在國際期刊《自然通訊》(Nature Communications) 。

何孟樵表示,DMC1蛋白存在於精子和卵子的精母細胞和卵母細胞,此蛋白與生育息息相關,卵子和精子形成的過程中,會進行同源染色體的配對與互換,DMC1蛋白的作用是協助促成不完美的配對並形成互換。

何孟樵指出,為了探討DMC1蛋白容忍DNA不完美配對的分子機制,研究團隊純化出高純度的DMC1蛋白,並以冷凍電顯技術成功解出原子級解析度的DMC1-DNA複合體的結構,進一步發現有3個胺基酸甘胺酸、脯胺酸和麩醯胺酸起了決定性的作用,在結構上提供較大的空間與支持,才能容許不完美分配。

研究團隊進一步突變DMC1蛋白上的胺基酸,並且藉由冷凍電顯技術和分子模擬觀察到,突變確實能改變DNA結合空間的大小及穩定性,接續再利用生化及單分子實驗證實,蛋白質結構空間的改變與DNA錯誤配對的容忍性高度相關。

此外,研究團隊表示,由於DMC1蛋白跟生育有很大的關係,解析DMC1-DNA複合體結構的成果,對於因DMC1突變而造成的不孕,及染色體分配不均而導致的疾病例如唐氏症,也提供分子層次上可能的解釋。

冀宏源表示,了解哪些胺基酸參與的過程,以後不孕症的人就可以看這個基因的胺基酸有沒有突變,是否為此原因造成不孕,不過怎麼治療就是一個更長遠的課題。

這次研究看穿蛋白質複合體的秘密武器則是冷凍電子顯微鏡,研究團隊表示,冷凍電顯是現今結構生物研究最具發展潛力的技術,能在原子尺度,快速且不破壞性地觀察生物分子,可以用低溫固定蛋白質,省去結晶化的過程與限制,並用原子等級的電子顯微鏡,把蛋白質看得更清楚。

中研院指出,由於看到冷凍電顯的潛力,於2018年購入全台首兩座高解析度冷凍電子顯微鏡,並成立「中央研究院冷凍電子顯微鏡設施(ASCEM)」,協助國內研究團隊解析蛋白質結構與細胞內的超微結構,進而解決重要生技議題及重大疾病問題,近2年來,冷凍電子顯微鏡設施中已解析了近20個達到原子尺度的複合物結構,未來可望有更多生技與疾病研究上的突破性發現。

此論文共同第一作者為中研院生化所博士羅世奇和台大生化所博士葉欣怡,研究團隊包含中研院生化所蔡明道、何孟樵、台大生化所冀宏源和台大化學系李弘文,經費來源包括中研院、台灣大學、台灣蛋白質計畫及科技部。

論文連結:https://www.nature.com/articles/s41467-020-20258-1

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